足智多谋的内森·德雷克（汤姆·赫兰德饰）和经验丰富的寻宝者维克多·苏利文（马克·沃尔伯格饰）组成搭档，追寻费迪南·麦哲伦500年前遗失的宝藏。一开始，这似乎只是个简单的寻宝工作，但很快演变成了一场惊险刺激、横跨全球的竞赛。他们必须赶在冷酷无情的蒙卡达（安东尼奥·班德拉斯饰）之前寻得宝藏。蒙卡达坚信他和他的家族才是宝藏的正当继承人。若内森和苏利文能破译线索，解开这世界上最古老的谜团，他们便能找到价值50亿美元的宝藏，甚至还可能找到内森失踪已久的哥哥……但首先，他们必须学会通力合作。

十八世纪末期的纽约，警察们还延用古老的办案方式，对罪犯刑讯逼供，年青的警察伊卡布·克瑞恩（约翰尼·戴普饰）笃信科学的办案方式，因此受到市内同行的排挤，被派到一个叫断头谷的小镇办理一起连环凶杀案。断头谷一直流传着关于“无头骑士”的传说，据说，他是因为嗜血而战的黑森林雇佣军，被敌人割去头颅后，他的孤魂一直在断头谷游荡，在月黑风高之夜，他会骑着快马、拿着大斧将经过此地的行人的头颅割下。两个月内，小镇中已经三个人惨遭毒手。克瑞恩住进了当地富豪范塔索（迈克尔·甘伯恩饰）家中，他对“无头骑士”的传说不以为然，但是，又