失业在家的范国生（刘青云饰）残忍地杀害了妻子（叶璇饰），这件事震惊了全香港，而他随后被诊断为有精神疾病而逃脱了法律制裁。医学才俊周明杰（黄晓明饰）主动承担为范国生的主治医生，极力帮助其治疗。三年后，周明杰力保范国生出院，重回社会，这遭到了医学界的一致反对，但是周却执意坚持。可是新的毒贩凶杀案又接踵而来，警方又再次把目标锁定为范国生，与此同时，周明杰的未婚妻宝儿（薛凯琪饰）遭遇了死亡威胁，强大的压力让周明杰无法喘息。如何拯救爱人，拯救事业？真相到底是什么？精神病人究竟能否被治愈？新一轮的自我救赎悄然开始。

德华（刘德华饰）喜欢打牌，以打牌为生的他出名好牌技好牌品，与他相恋多年的咏琪（梁咏琪饰）因为牌品差，始终没能与德华结为连理，令她顿足。德华的弟弟天乐（古天乐饰）知道哥哥要以打牌为生养活患有痴呆症的母亲和正在读书的自己，决定跟青云（刘青云饰）打牌比试，谁知连连落败。一次牌局中，咏琪不甘被德华以牌品的问题多次推搪婚约，便咀咒他从此“一世摸烂牌”，跟着同样拜师不成的青云离开了。咀咒真的灵验了，使德华家道中落，但一向乐观的他深信自己的“好朋友”会回来的。在弟弟公司举行的麻将大赛中一路稳打稳扎，与青云再次对垒，最后

大虾（刘青云饰）替名震江湖的老大唐俊（郑伊健饰）办事，帮他杀死了叛徒黑牛，很受俊的赏识。大虾一怒之下杀了奸夫，俊为他多方奔走才使他脱罪，自此两人成了莫逆。岂料俊遭到他的亲大哥威陷害运毒，被警方通缉，无奈只好潜回大陆避难。俊的女友辣椒（邱淑贞饰）前往找威报仇，失手被擒后惨遭摧残。两年后，俊重回香港，俊发现大虾已经成为威身边的大红人，只是大虾还不知道当日陷害俊的就是威。俊万念俱灰，想就此退隐江湖。大虾在得悉威就是当日的幕后黑手时，发誓要帮俊报仇雪恨！

医生刘文（梁朝伟饰）表面是个玩世不恭的人，但他实际非常细腻、洞悉世情的人。他厌恶不公的医疗制度，决定到红灯区经营诊所。醉心医学的他医术高强，面对贫苦大众好施医德。在他的病人当中有英勇的警员（刘青云饰）、风月女子等等。他除了医治病人身体上的伤痛，还乐于倾听这群草根的心声，成为了他们的好友。但他却被昔日的好友陷害，刘文面临被吊销医生执照的危机。

一对孪生兄弟王名成(刘青云)与王利就(周星驰)自小失散。名成与母相依为命，利就则为老粗鲁辉(梁家仁)收养，改名为鲁细。成是电影圈的新进导演，为人精明有绰头，敢作敢为；细则为通天经纪，性格爽朗具正义感。机缘巧合下两人相遇并共住一屋，但却不知大家的真正身份。细钟情于童年好友方嘉楠(陈秀雯)，嘉楠是名成的下属，对名成心仪已久，兄弟两人更闹出一段纠缠不清的三角恋爱。鲁辉认识了嘉楠的阿姨卓龄，她为人高贵具教养，与辉分属两个世界，但龄欣赏他为人老实忠诚，最后与他展开了一段浪漫恋情。兄弟两人最后终于相认，但因性格各异而

强强对话，以“嘴”服人！谈判专家卓文伟（刘青云 饰）意外成为一桩命案的头号嫌犯，被逼无奈下他占领警署挟持警察作人质，并指定前谈判专家谢家俊（吴镇宇 饰）与自己对话。擅长攻心的谢家俊与技巧高超的卓文伟反复拉锯，唇枪舌战间，两人的立场与心态逐渐发生改变…… 　　本片改编自美国电影《王牌对王牌》。