55岁的美国华裔移民秀莲（杨紫琼饰）家庭事业两崩溃。在老爸爸生日大寿这天，除了要阻止女儿（斯蒂芬妮·许饰）暴走出柜、替无用丈夫（关继威饰）擦屁股，还得去税务局向古板大婶（杰米·李·柯蒂斯饰）解释不太妙的税务问题。才踏进大楼电梯，软烂丈夫竟摇身一变演起黑客任务，声称自己是另一个宇宙的版本，而秀莲也是千万宇宙里的其中一个。还来不及理解，邪恶势力已在多元宇宙中蔓延，世界即将毁灭，只有在这个宇宙里，“一无是处”的秀莲才能拯救世界……

神龙大侠阿宝（杰克·布莱克JackBlack配音）再度归来，要被师父（达斯汀·霍夫曼DustinHoffman配音）强行进阶修行。系列全新最强反派魅影妖后（维奥拉·戴维斯ViolaDavis配音）登场，神秘莫测的她可以幻化成每一个阿宝的昔日宿敌。此次阿宝又结识了小真（奥卡菲娜Awkwafina配音）等新伙伴，并将一同开启这场冒险旅程。

中国，印第安纳琼斯博士（HarrisonFord饰）与上海黑帮老大交易，对方在换得努尔哈赤的骨灰后便背信弃义，欲灭琼斯之口。关键时刻，机灵小鬼豆丁（JonathanKeQuan饰）救下琼斯博士和无故卷进的一位歌女威莉（KateCapshaw饰）。由于三人乘坐的飞机失事，跳机后，乘着橡皮艇，他们竟漂流到了印度的一个村子。这里河水干涸，庄稼尽毁，饥荒横行，民不聊生。当地人将之归咎为彭高皇宫的妖孽作怪，并将“从天而降”的琼斯一行视为神灵的化身，他们请求琼斯帮他们拿回被掳走的圣石和所有的小孩子。魔宫果然充满古怪，